Prolia® ed Evenity®: come evitare il rebound?

lettura vocale
Osteoporose Wirbelsaule

Prolia® ed Evenity® sono due medicamenti contro l’osteoporosi con alcune caratteristiche comuni. Entrambi sono medicamenti biologici osteologici molto efficaci. Entrambi sono prodotti da cellule CHO geneticamente modificate, ovvero linee cellulari provenienti dalle cellule ovariche di criceto cinese (CHO = chinese hamster ovaries). Infine, dopo l’interruzione della terapia, entrambi i medicamenti provocano la perdita della massa ossea acquisita, un fenomeno denominato rebound (termine inglese che significa rimbalzo). Intervistato dalla Lega svizzera contro il reumatismo, il Prof. Dr. med. Daniel Aeberli, direttore del Policlinico universitario di reumatologia e immunologia dell’Inselspital di Berna, fornisce valutazioni e consigli su Prolia® ed Evenity®.

Prolia® (principio attivo: denosumab)

Al momento dell’introduzione sul mercato, Prolia® era definito un medicamento miracoloso nella terapia contro l’osteoporosi perché in grado di inibire l’attività degli osteoclasti (le cellule responsabili del riassorbimento osseo) in misura molto superiore rispetto ai comuni bifosfonati. Con essi, infatti, l’aumento della densità ossea perdura per soli cinque anni, mentre con Prolia® si arriva fino a dieci.

Questo vantaggio, però, si scioglie come neve al sole a causa dell’effetto rebound che sopraggiunge non appena si smette di assumere Prolia®. Questo fenomeno provoca la rapida riduzione della densità ossea e, nell’arco di otto/nove mesi dopo l’ultima dose di Prolia®, porta a un elevato rischio di fratture vertebrali, segno di una grave osteoporosi conclamata.

In genere, le persone colpite subiscono diverse fratture vertebrali contemporaneamente, che causano gravi mal di schiena cronici difficili da trattare.

Prolia® è stato omologato nel 2010. Il fatto che il rischio di rebound fosse emerso già negli studi clinici di fase 2 (2006/2008) non ha impedito l’omologazione. In Svizzera si è venuti a conoscenza del rebound post-Prolia® casualmente, cinque o sei anni fa. Il nostro Paese ha gestito questa situazione in modo esemplare. Tra il 2016 e il 2017 Swissmedic ha informato il personale specialistico del rischio di rebound, mentre l’FDA (Food and Drug Administration, USA) e l’EMA (European Medicines Agency) si sono accontentate di una modifica alle caratteristiche del prodotto e al foglietto illustrativo.

Prolia® è prodotto dall’azienda biotecnologica statunitense Amgen. Per evitare l’effetto rebound è necessaria un’iniezione sottocutanea da 60 mg ogni sei mesi (soluzione iniettabile in siringhe preriempite).

Daniel Aeberli
Prof. Dr. Daniel Aeberli

Lega svizzera contro il reumatismo: Perché dopo l’interruzione di Prolia© si verifica l’effetto rebound?

Daniel Aeberli: Prolia© arresta completamente il riassorbimento osseo. Come illustrato nel 2019 da uno studio australiano di microscopia intravitale, Prolia© provoca la scissione dei grandi osteoclasti funzionali (cellule responsabili del riassorbimento osseo). Si formano degli osteoclasti più piccoli, la cui attività viene inibita da Prolia®. Dopo l’interruzione dell’effetto del medicamento, le cellule piccole tornano a fondersi formando cellule giganti polinucleate molto attive, che riducono la massa ossea molto velocemente.

Lega svizzera contro il reumatismo: Anche altri medicamenti provocano l’effetto rebound, per esempio i beta-bloccanti o le benzodiazepine. In questo caso però è possibile limitare o evitare il rebound riducendo gradualmente il dosaggio. Perché non si può usare lo stesso accorgimento con Prolia®?

Daniel Aeberli: Bella domanda! Nessuno studio, a quanto ne so, ha mai verificato se la riduzione della dose o l'allungamento dell'intervallo tra le iniezioni possano attenuare o ridurre il rebound. Non conosco studi che si siano occupati della riduzione graduale controllata della posologia di Prolia®.

Lega svizzera contro il reumatismo: Che strategia consiglia per Prolia®?

Daniel Aeberli: Si consiglia un post-trattamento con bifosfonati, per esempio zoledronato (Aclasta®, generici) o alendronato (Fosamax®, Fosavance®, generici). Il professor Olivier Lamy del CHUV di Losanna, mio collega, ha pubblicato una raccomandazione per entrambe le possibilità: «Stopping Denosumab» (2019). Il prof. Lamy consiglia di iniziare cinque o sei mesi dopo l’ultima iniezione di Prolia® con 70 mg settimanali di alendronato, oppure sei mesi dopo con zolendronato. Personalmente consiglio la strategia con zolendronato: somministrazione intravenosa almeno sei mesi dopo l’ultima iniezione di Prolia®. Per controllare il post-trattamento occorre controllare i marker di rimodellamento osseo (Crosslaps).

Lega svizzera contro il reumatismo: Non si deve mai interrompere Prolia® senza post-trattamento?

Daniel Aeberli: Assolutamente no! Il rischio di rebound è troppo grande.

Lega svizzera contro il reumatismo: Oltre al rebound, Prolia® è associato a considerevoli effetti collaterali. Dolori ossei, articolari e muscolari molto spesso. Frequenti infezioni delle vie respiratorie superiori, dolori durante la minzione, sangue nelle urine, ecc. Raramente anche osteonecrosi all’osso mascellare e al condotto uditivo esterno. Perché questo medicamento continua a essere prescritto?

Daniel Aeberli: Prolia® è un medicamento dall’efficacia elevata che può raggiungere un successo terapeutico mirato e che è generalmente ben tollerato. I possibili effetti collaterali degli altri medicamenti contro l’osteoporosi sono paragonabili. Per questo non sostengo l’interruzione totale della prescrizione di Prolia®. Ci sono casi in cui la sua affidabilità nell’arrestare il riassorbimento osseo comporta notevoli benefici. Prolia® ha la sua ragion d'essere e occupa una posizione centrale nel trattamento moderno dell'osteoporosi.

Evenity® (principio attivo: romosozumab)

Il più recente asso nella manica della terapia farmacologica contro l’osteoporosi si chiama Evenity® e svolge due funzioni: da un lato stimola la formazione di nuova sostanza ossea (Evenity® è un potente anabolizzante osseo). Dall’altro ha un leggero effetto antiresorptivo, ovvero un’azione inibente sul riassorbimento osseo.

Evenity® viene prodotto dall'azienda farmaceutica e biotecnologica UCB e viene fornito sotto forma di soluzione iniettabile con una penna preriempita. L’omologazione non si è svolta senza intoppi: sia negli Stati Uniti che nell’UE sono state necessarie due procedure a causa dell’aumento del rischio cardiovascolare (infarto cardiaco, ictus, ecc.). Swissmedic ha omologato Evenity® nell'agosto del 2020 per la terapia dell’osteoporosi grave nelle donne che, dopo la menopausa, presentano un elevato rischio di fratture ossee.

Lega svizzera contro il reumatismo: Quali sono state sinora le esperienze con Evenity®?

Daniel Aeberli: Non abbiamo ancora svolto esperienze cliniche con Evenity®, nemmeno nell’utilizzo off-label.

Lega svizzera contro il reumatismo: Come valuta i rischi cardiovascolari?

Daniel Aeberli: Essendo un rischio noto, non farei passare a Evenity® le pazienti con un rischio cardiovascolare. Se le pazienti che assumono Evenity® sviluppano sintomi associabili a un infarto cardiaco o a un ictus sono necessari immediati accertamenti medici. Se necessario, la terapia va interrotta. Questa importante avvertenza accompagna Evenity® sin dalla sua omologazione. È un fattore da considerare, ma non vedo la necessità di creare panico.

Lega svizzera contro il reumatismo: Le pazienti possono assumere Evenity® solo per un anno. Perché?

Daniel Aeberli: Sia i dati migliori che la raccomandazione terapeutica si limitano all’assunzione di Evenity® per un anno. Tale limitazione è probabilmente una misura precauzionale a causa della limitata disponibilità di dati o degli eventuali effetti collaterali.

Lega svizzera contro il reumatismo: Evenity® è coperto dall’assicurazione malattie?

Daniel Aeberli: Sì, i costi ammontano a 11 350 franchi per un anno di terapia.

Lega svizzera contro il reumatismo: Anche dopo la sospensione di Evenity® si verifica un effetto rebound?

Daniel Aeberli: Sì, c’è anche quello! Gli studi su specifici marker ossei e sulla densità ossea indicano che dopo l’interruzione di Evenity® si verifica un rebound. Dobbiamo quindi prepararci a questa possibilità.

Lega svizzera contro il reumatismo: Cosa si consiglia attualmente per il post-trattamento?

Daniel Aeberli: Per evitare il rebound dopo Evenity® si può passare a Prolia® o a un comune bifosfonato.

Data dell’intervista: 28 gennaio 2021.

Dichiarazione su possibili conflitti d’interesse
Daniel Aeberli dichiara di non avere interessi associati a UCB o Amgen.

Parole chiave